Τι είναι η φαρμακογονιδιωματική
Η φαρμακογονιδιωματική μελετά τον τρόπο με τον οποίο οι γενετικές διαφορές μεταξύ των ανθρώπων επηρεάζουν τον μεταβολισμό και τη δράση των φαρμάκων.
Αποτελεί ένα από τα σημαντικά εργαλεία της εξατομικευμένης ιατρικής. Στην ψυχιατρική μπορεί να προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες για την επιλογή και τη δοσολογία ορισμένων φαρμάκων, ιδιαίτερα όταν έχουν προηγηθεί ανεπαρκής ανταπόκριση, σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν φάρμακα για τα οποία υπάρχουν καλά τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις γονιδίων και φαρμακευτικής αγωγής.
Η βασική ιδέα είναι απλή: δεν μεταβολίζουν όλοι οι άνθρωποι ένα φάρμακο με τον ίδιο τρόπο και ένα μέρος αυτών των διαφορών είναι γενετικά καθορισμένο.
Γιατί οι άνθρωποι ανταποκρίνονται διαφορετικά στα φάρμακα;
Η ίδια δόση ενός φαρμάκου μπορεί σε έναν άνθρωπο να είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή, ενώ σε άλλον να προκαλεί περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ή να μην επιτυγχάνει τις επιθυμητές συγκεντρώσεις.
Σε αυτές τις διαφορές συμβάλλουν πολλοί παράγοντες, όπως:
- η ηλικία,
- η λειτουργία του ήπατος και των νεφρών,
- άλλα φάρμακα που λαμβάνει ο ασθενής,
- το κάπνισμα και άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες,
- παραλλαγές των κυτταρικών υποδοχέων-στόχων στους οποίους δρουν τα φάρμακα,
- αλλά και γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τα ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων.
Η φαρμακογονιδιωματική μάς επιτρέπει να γνωρίζουμε εκ των προτέρων ένα μέρος αυτής της ατομικής βιολογικής διαφοροποίησης.
Κυτόχρωμα P450 και μεταβολισμός των φαρμάκων
Πολλά ψυχιατρικά φάρμακα μεταβολίζονται από ένζυμα της οικογένειας του κυτοχρώματος P450. Ιδιαίτερη σημασία έχουν ένζυμα όπως π.χ. τα CYP2D6 και CYP2C19.
Η δραστηριότητά τους παρουσιάζει γενετικές διαφορές από άνθρωπο σε άνθρωπο. Έτσι, ανάλογα με το ένζυμο και τον γονότυπο, κάποιος μπορεί να ταξινομηθεί ως:
- poor metabolizer,
- intermediate metabolizer,
- normal metabolizer,
- rapid ή ultrarapid metabolizer.
Η πληροφορία αυτή μπορεί να έχει πρακτική σημασία.
Εάν κάποιος μεταβολίζει ένα συγκεκριμένο φάρμακο πολύ αργά, μπορεί να εμφανίσει υψηλότερες συγκεντρώσεις και περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Αντίθετα, ένας πολύ γρήγορος μεταβολισμός μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις και μικρότερη αποτελεσματικότητα.
Για ορισμένα φάρμακα υπάρχουν διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες που χρησιμοποιούν αυτές τις πληροφορίες για να προτείνουν προσαρμογή της δόσης ή εναλλακτική θεραπεία.
Τι μας δείχνει ένα φαρμακογονιδιωματικό τεστ;
Ένα φαρμακογονιδιωματικό τεστ εξετάζει συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές και εκτιμά πώς αυτές μπορεί να επηρεάζουν τον μεταβολισμό ή τη δράση ορισμένων φαρμάκων.
Για παράδειγμα, μπορεί να δείξει ότι ένας άνθρωπος έχει γενετικά προβλεπόμενη μειωμένη δραστηριότητα του CYP2D6 ή αυξημένη δραστηριότητα του CYP2C19.
Αυτή η πληροφορία μπορεί να βοηθήσει τον ψυχίατρο:
- στην επιλογή μεταξύ θεραπευτικών εναλλακτικών,
- στην προσαρμογή της δοσολογίας,
- στην εκτίμηση του κινδύνου συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών,
- στην κατανόηση μιας προηγούμενης ασυνήθιστης ανταπόκρισης σε φάρμακο.
Δεν είναι όλα τα τεστ ίδια. Διαφορετικές εξετάσεις αναλύουν διαφορετικό αριθμό γονιδίων και γενετικών παραλλαγών. Ιδιαίτερα σε σύνθετα γονίδια όπως το CYP2D6, η πληρότητα της ανάλυσης έχει σημασία, καθώς εκτός από απλές γενετικές παραλλαγές μπορεί να υπάρχουν διαγραφές ή επιπλέον αντίγραφα του γονιδίου.
Τα φαρμακογονιδιωματικά τεστ που κυκλοφορούν σήμερα δεν ανιχνεύουν απαραίτητα όλες τις γενετικές παραλλαγές που μπορεί να επηρεάζουν τον μεταβολισμό των φαρμάκων, όπως SNPs (μεταβολές σε ένα συγκεκριμένο νουκλεοτίδιο) και CNVs (διαγραφές, διπλασιασμοί ή άλλες μεταβολές στον αριθμό αντιγράφων ενός γονιδίου ή τμήματος DNA). Για τον λόγο αυτό, ναι μεν τα αποτελέσματά τους παρέχουν σημαντικές πληροφορίες, αλλά δεν πρέπει να θεωρούνται πλήρης ή απόλυτη αποτύπωση της γενετικά καθοριζόμενης ικανότητας μεταβολισμού ενός φαρμάκου.
Φαρμακογονιδιωματική και ψυχιατρικά φάρμακα
Η φαρμακογονιδιωματική έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην ψυχιατρική, επειδή αρκετά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωτικά , αγχολυτικά και άλλα ψυχιατρικά φάρμακα επηρεάζονται από γενετικές διαφορές στα ένζυμα που συμμετέχουν στον μεταβολισμό τους.
Για συγκεκριμένους συνδυασμούς γονιδίων και φαρμάκων υπάρχουν πλέον διεθνείς οδηγίες, όπως αυτές του Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) και του Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG).
Ιδιαίτερα καλά μελετημένες είναι ορισμένες σχέσεις μεταξύ αντικαταθλιπτικών και ενζύμων όπως τα CYP2D6, CYP2C19 και CYP2B6.
Η κλινική αξία δεν είναι ίδια για κάθε γονίδιο που μπορεί να περιλαμβάνεται σε ένα εμπορικό panel. Για τον λόγο αυτό έχει μεγαλύτερη σημασία η ύπαρξη μιας τεκμηριωμένης σχέσης γονιδίου–φαρμάκου παρά απλώς ο μεγάλος αριθμός γονιδίων που εξετάζονται.
Ένας σημαντικός παράγοντας: τα άλλα φάρμακα
Το γενετικό προφίλ παραμένει σταθερό, αλλά η πραγματική δραστηριότητα ενός ενζύμου μπορεί να επηρεαστεί από τη φαρμακευτική αγωγή.
Για παράδειγμα, ένας άνθρωπος μπορεί γενετικά να προβλέπεται ότι έχει φυσιολογική λειτουργία του CYP2D6, αλλά να λαμβάνει ταυτόχρονα ένα φάρμακο που αναστέλλει ισχυρά το συγκεκριμένο ένζυμο. Τότε η πραγματική δραστηριότητα του CYP2D6 μπορεί να είναι σημαντικά μικρότερη.
Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται phenoconversion.
Γι’ αυτό η σωστή ερμηνεία ενός φαρμακογονιδιωματικού αποτελέσματος γίνεται πάντοτε σε συνδυασμό με την υπόλοιπη αγωγή και το κλινικό ιστορικό.
Ποια είναι τα οφέλη της φαρμακογονιδιωματικής;
Η φαρμακογονιδιωματική μπορεί να αποτελέσει ένα επιπλέον αντικειμενικό στοιχείο στη θεραπευτική απόφαση και να βοηθήσει στην περισσότερο εξατομικευμένη χρήση των φαρμάκων.
Μπορεί να συμβάλει:
- στην καλύτερη επιλογή ορισμένων φαρμάκων,
- στην εκτίμηση κατάλληλης δοσολογίας,
- στην αποφυγή ορισμένων σημαντικών αλληλεπιδράσεων γονιδίου–φαρμάκου,
- στη μείωση του κινδύνου συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών,
- στην καλύτερη κατανόηση προηγούμενων αποτυχημένων ή ασυνήθιστων θεραπευτικών δοκιμών.
Οι κλινικές μελέτες, κυρίως στην κατάθλιψη, δείχνουν ότι η φαρμακογονιδιωματικά καθοδηγούμενη θεραπεία μπορεί σε ορισμένους ασθενείς να βελτιώσει τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων και να αυξήσει την πιθανότητα καλύτερης έκβασης.
Δεν αντικαθιστά την κλινική αξιολόγηση. Προσθέτει όμως μια πληροφορία που διαφορετικά δεν θα ήταν διαθέσιμη στον γιατρό.
Πότε μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη;
Η φαρμακογονιδιωματική εξέταση μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν:
- έχουν προηγηθεί περισσότερες από μία ανεπιτυχείς φαρμακευτικές δοκιμές,
- έχουν εμφανιστεί έντονες ή ασυνήθιστες ανεπιθύμητες ενέργειες,
- ο ασθενής λαμβάνει πολλά φάρμακα,
- υπάρχει σκέψη χορήγησης φαρμάκου με γνωστή φαρμακογονιδιωματική συσχέτιση,
- χρειάζεται ένα επιπλέον στοιχείο για την επιλογή μεταξύ διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών.
Η χρησιμότητα της εξέτασης αξιολογείται εξατομικευμένα ανάλογα με το ιστορικό και το θεραπευτικό ερώτημα.
Μία εξέταση για όλη τη ζωή
Το γενετικό προφίλ ενός ανθρώπου δεν αλλάζει και επομένως η ίδια γενετική ανάλυση συνήθως δεν χρειάζεται να επαναλαμβάνεται.
Τα αποτελέσματα μπορούν να αξιοποιηθούν και στο μέλλον, καθώς νέα φάρμακα κυκλοφορούν και οι επιστημονικές οδηγίες για υπάρχουσες γονιδιακές παραλλαγές εμπλουτίζονται.
Έτσι, μια φαρμακογονιδιωματική εξέταση μπορεί να αποτελέσει πληροφορία με μακροχρόνια χρησιμότητα στον ιατρικό φάκελο του ασθενούς.
Η διαδικασία σε 3 απλά βήματα
1. Ιατρική αξιολόγηση
Αξιολογούνται το ιστορικό, η τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή, η ανταπόκριση σε προηγούμενες θεραπείες και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Εφόσον η φαρμακογονιδιωματική εξέταση μπορεί να προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες, δίνονται οι κατάλληλες οδηγίες.
2. Λήψη και γενετική ανάλυση
Πραγματοποιείται λήψη δείγματος και ακολουθεί η εργαστηριακή ανάλυση των σχετικών γονιδίων και γενετικών παραλλαγών.
3. Ιατρική ερμηνεία των αποτελεσμάτων
Τα αποτελέσματα αξιολογούνται από τον ψυχίατρο μαζί με το ιστορικό, την τρέχουσα αγωγή και τις προηγούμενες θεραπευτικές δοκιμές.
Με αυτόν τον τρόπο μπορούν να υποστηρίξουν μια περισσότερο εξατομικευμένη επιλογή και προσαρμογή της φαρμακευτικής θεραπείας.
Συμπέρασμα
Η φαρμακογονιδιωματική στην ψυχιατρική αποτελεί ένα χρήσιμο και εξελισσόμενο εργαλείο εξατομικευμένης θεραπείας.
Για συγκεκριμένα φάρμακα μπορεί να δώσει στον ψυχίατρο σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τον μεταβολισμό, τη δοσολογία και τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών και να συμβάλει σε μια πιο στοχευμένη θεραπευτική επιλογή.
Δεν αποτελεί όμως «γενετικό τεστ που βρίσκει το σωστό φάρμακο». Ούτε σημαίνει ότι θα αποφύγουμε οπωσδήποτε τη διαδικασία trial & error καθώς χτίζουμε μια σωστή φαρμακευτική αγωγή στους ασθενείς μας.
Τα αποτελέσματά της περιγράφουν κυρίως γενετικά προβλεπόμενες διαφορές στον μεταβολισμό ή στη δράση συγκεκριμένων φαρμάκων και πρέπει να συνδυάζονται με όλους τους υπόλοιπους παράγοντες που καθορίζουν την πραγματική ανταπόκριση του ανθρώπινου οργανισμού.
Η φαρμακογονιδιωματική μειώνει μέρος της αβεβαιότητας για το πως θα δράσει κάποιο φάρμακο χωρίς να την καταργεί.
Η μεγαλύτερη αξία της βρίσκεται στον συνδυασμό της γενετικής πληροφορίας με την κλινική εικόνα και το ιστορικό του ασθενούς: περισσότερες πληροφορίες, ώστε η θεραπευτική απόφαση να μπορεί να είναι περισσότερο εξατομικευμένη.
Σπύρος Καλημέρης Ψυχίατρος Ψυχοθεραπευτής